Las células son como ciudades bulliciosas llenas de actividades y transacciones en constante movimiento. En este marco, los transportadores son las carreteras que permiten que las moléculas crucen las fronteras de las células y realicen su trabajo. Investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude y del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas han estado estudiando de cerca uno de estos transportadores de células, conocido como Spns2, por su papel crucial en el cáncer y la inmunidad.
El Spns2 transporta una molécula llamada esfingosina-1-fosfato (S1P). La S1P es una molécula señalizadora que tiene una variedad de roles importantes, incluyendo la regulación del sistema inmunológico, la formación de vasos sanguíneos, la función auditiva y el mantenimiento de la integridad de las membranas epiteliales y endoteliales. Además, la S1P ayuda a la supervivencia y progresión de las células cancerosas, lo que la convierte en un objetivo importante para la investigación en medicina.
Aunque la S1P se sintetiza dentro de la célula, necesita cruzar la membrana celular para desempeñar sus funciones de señalización. Ahí es donde entra en juego el Spns2, que se ubica en la membrana y se abre hacia el interior de la célula para unirse a la S1P, luego se abre hacia el exterior de la célula para liberar la S1P.
Estudios anteriores han demostrado que alterar la actividad del Spns2 puede tener efectos terapéuticos contra el cáncer, la inflamación y las enfermedades inmunológicas. Pero hasta ahora, el mecanismo de transporte de Spns2 y cómo inhibirlo no estaba claro.
Los investigadores utilizaron una técnica llamada criomicroscopía electrónica (crio-EM) para obtener seis estructuras diferentes del Spns2, que revelan en detalle cómo el transportador capta y libera la molécula de señalización S1P. Esencialmente, la crio-EM les permitió tomar “fotografías” del Spns2 en varias etapas de su ciclo de transporte, ofreciendo un entendimiento sin precedentes de su funcionamiento.
Además, los científicos examinaron cómo el Spns2 interactúa con un inhibidor conocido como 16d. Esta pequeña molécula ha demostrado tener muy pocos efectos secundarios y parece detener la actividad de transporte del Spns2 al bloquearlo en su estado de cara hacia el interior de la célula. En otras palabras, el inhibidor 16d efectivamente “traba las puertas” del Spns2, impidiendo que libere la molécula S1P al exterior de la célula.
Esta investigación es un paso significativo hacia el desarrollo de fármacos más eficaces que puedan inhibir el Spns2. Al igual que los receptores acoplados a proteínas G, que son el objetivo de un tercio de todos los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, los transportadores como el Spns2 podrían tener un potencial similar para el desarrollo de medicamentos.
En última instancia, el trabajo de estos investigadores revela los detalles a nivel atómico del ciclo de transporte del Spns2 y el S1P, lo cual es crucial para entender cómo esta señalización de esfingolípido circula en nuestro sistema inmunológico. Y mientras más comprendamos sobre cómo funcionan estas moléculas, mejor podremos diseñar tratamientos para combatir enfermedades como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Referencia: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.028
